西南
1370年，吐蕃宣慰使何锁南普等率吐蕃诸部归降，后于青藏地区设乌思藏、朵甘卫指挥使司，采取广行招谕、多封众建、因俗以治的治藏政策。在完成藏区的统一后，明太祖要求藏民输马作赋、承担徭役，或蒸造乌茶、输纳租米，强调“民之有庸，土之有赋，必不可少”。1407年，明成祖派遣刘昭、何铭等人前往藏区设置驿站，1414年，又遣中官杨三宝往藏区招谕各土官恢复驿站，经多年努力终使往来西番的驿道安全畅通。
永乐极盛疆域图
1382年，明军平定云南全境，除正式府州外另设有三宣六慰，永乐年间増设底兀刺、大古刺、底马撒三个宣慰司，统治范围包括今缅甸、老挝大部及泰国西北部抵达孟加拉湾，中后期这些地区多因鞭长莫及所弃或为周边国家所并。
1406年，明军进攻安南，南限达到日南州一带。次年设置交趾布政使司，安南正式成为明朝的一个行政区，下设府十五、州四十一、县二百零八，共得三百一十二万人民。后因当地势力反抗激烈，1427年明朝罢交趾布政使司，放弃安南。安南再次脱离中国独立，建立后黎朝。
东南
1553年葡萄牙租借澳门，获得停泊船只权，1557年取得居留权，葡萄牙人要向明政府交付租金，明朝依然拥有澳门主权。
1624年荷兰殖民者进入台湾南部，筑热兰遮城。1626年西班牙殖民者进入台湾北部。1642年荷兰赶走西班牙，占领台湾大部。1661年，郑成功进攻台湾，次年驱逐荷兰人，攻占台湾。
