明熹宗继位，改元天启。在位期间政治更加腐败黑暗。明熹宗早期大量启用东林党人，加剧东林党争，明熹宗因此对朝政失去耐心，魏忠贤趁机干预政治，拉拢齐楚浙党，号为阉党。1624年后，阉党把握朝政，魏忠贤擅权跋扈，爪牙遍布全国，并大肆打击东林党，借“梃击案、红丸案、移宫案”为由，唆使其党羽伪造《东林党点将录》上报朝廷，1625年明熹宗下诏，烧毁全国书院。大量东林党人入狱，甚至处死，天启年间的朝政混乱导致内忧外患加剧。
明熹宗天启帝朱由校
1626年北京西南隅的工部王恭厂火药库发生王恭厂大爆炸，造成2万多人死伤。当时东北方的后金逐步占领辽东地区。1626年，努尔哈赤率军攻打宁远，明军在袁崇焕的指挥下凭借坚城固守抗敌，最终击败后金军，并击伤努尔哈赤，史称“宁远大捷”。不久后，努尔哈赤死去，其子皇太极即位。
1627年明熹宗不慎落水病重，不久因霍维华之药而驾崩，信王朱由检继位，即明思宗，年号崇祯。崇祯即位后，锐意铲除阉党改革朝政。他下令停建生祠，逼奉圣夫人客氏移居宫外，最后押到浣衣局处死。下令魏忠贤去凤阳守陵，魏忠贤于途中与党羽李朝钦一起自缢，明思宗将其首级悬于河间老家，阉党其它分子也被贬黜或处死。然而崇祯用人多疑、刚愎自用、举棋不定导致局势愈加糜烂。
自杀殉国的明思宗烈皇帝朱由检
1629年皇太极改采绕道长城以入侵北京，袁崇焕紧急回军与皇太极对峙于北京广渠门。经六部九卿会审，最后杀袁崇焕，史称己巳之变。其后皇太极多番远征蒙古，终于在六年后彻底击败林丹汗，次年在盛京称帝，改国号为大清，并五次经长城入侵明朝北直隶、山东等地区，史称清兵入塞。当时北直隶连年灾荒疫疾，民不聊生。辽西局势亦日益恶化，清军多次与明军作战，最后于1640年占领锦州等地，明军主力洪承畴等人投降，明朝势力退缩至山海关。
明中期之后时常发生农民起事，崇祯时期朝政混乱与官员贪污昏庸；与后金的战争带来大量辽饷的需求以及清兵的掠夺；以及因为小冰期气候变冷，农业减产带来全国性饥荒，这些都加重明朝百姓的负担。1627年，陕西澄城饥民暴动，拉开明末民变的序幕，随后王自用、高迎祥、李自成、张献忠等农民起事，最后发展成雄踞陕西、河南的李自成与先后占领湖广、四川的张献忠。1644年李自成建国大顺，三月，李自成率军北伐攻陷大同、宣府、居庸关，最后攻克北京。崇祯在煤山自缢，明朝作为统一国家的历史结束。
逼死坡“明永历帝殉国处”石碑
