灭楚
主条目：秦灭楚之战
前226年，秦王派李信和蒙恬率20万秦军攻楚，楚将项燕率军抵抗，秦军攻下平兴（今河南汝南县东南）、寝（今河南沈丘县东南）进兵到城你（今河南宝丰县东），项燕反击，大败秦军，李信败逃。
前225年，秦王命老将王翦率60万大军再次伐楚，两军在陈相遇，王翦采取屯兵练武、坚壁不战、以逸待劳的战略。
前224年，楚军多次挑战，秦军亦不与交战，项燕只好带兵东归，秦军趁楚国撤退之时迅速出击，并在蕲大败楚军，又强渡淮水，直抵楚都寿春（今安徽寿县）城下。
前223年，秦军乘胜追击，攻占楚都寿春，俘虏楚王负刍。项燕败退至淮河以南，立昌平君为楚王，继续与秦对抗，最后战败，昌平君战死，项燕自杀，楚国灭亡。秦在楚地设九江郡。
前222年南下的王翦大军攻陷越都会稽，降越君，越国灭亡。秦在越地设会稽郡。
灭燕
主条目：秦灭燕之战
前228年，秦军破赵以后，在追逐赵公子嘉时，大军接近燕国的西南边境，燕国面临灭亡的威胁。王翦屯军中山故地，准备下一步攻打燕国。前227年，燕太子丹派荆轲赴秦，准备以献督亢的地图和秦国逃将樊于期的首级之名刺杀秦王，望造成秦国混乱，以解灭亡的危险，结果荆轲刺秦失败被杀。
前226年，秦王以此为借口，派王翦率兵攻打燕国，秦军在易水大败燕军和前来支援的代军，攻陷蓟，燕王喜与太子丹率残部逃往辽东。后燕王喜杀太子丹，将其头献秦。
前222年，王翦之子王贲率军在攻灭燕赵残余势力，俘代王嘉。同年秦将王贲进军辽东，歼灭燕军，俘虏燕王，燕国灭亡。燕、赵两国最终彻底灭亡。
灭齐
主条目：秦灭齐之战
秦国长期以来对齐国的笼络是很成功的，秦国重金收买了齐丞相后胜，使齐国既不合纵抗秦，也不加强战备。齐王建听信了后胜的主张。齐王建在位四十多年，“事秦谨”，不修战备。直到秦国灭五国后，齐王才顿感秦国的威胁，慌忙将军队集结到西部边境，准备抵御秦军的进攻。前221年，秦王以齐拒绝秦使者访齐为由，命王贲率领秦军伐齐，秦军避开了齐军西部主力，由原来的燕国南部南下直奔齐都临淄（今山东淄博北）。齐军面对秦军突然从北面来攻，措手不及，土崩瓦解。齐王不战而降，齐国灭亡。秦在齐地设置齐郡和琅邪郡。
